이는 제3상 임상연구인 COMFORT-I와 COMFORT-II의 장기 후속연구로 자카비 치료 시 골수섬유증의 지표가 되는 비장 크기가 지속적으로 감소하였으며 위약 혹은 현존하는 최적의 치료와 비교하였을 때 삶의 질을 향상시키고 전반적인 생존기간을 연장시키는 것으로 나타났다.
COMFORT-II의 2년간의 후속 연구결과 자카비로 치료받은 48.3%의 환자에서 비장 크기가 35% 이상이 감소하였고, 이 환자의 대다수는 2년에 걸친 지속적인 치료를 통해 감소된 비장크기를 유지하였다.
ITT(Intend-to-treat)분석에서는 현존하는 최적의 치료(BAT)를 받은 환자군(HR=0.51; 95% CI, 0.26-0.99; p=0.041)에 비해 자카비 치료 환자 군이 전반적인 생존률이 향상 됨을 보여주었는데, 이는 상업적으로 사용 가능한 치료법과 같은 치료방법으로 규정된다.
BAT군 중 61.6%가 자카비 치료로 변경하였으나, 후속연구 기간 동안은 계속해서 BAT군으로써 분류되었다.
바르셀로나 대학 IDIBAPS 연구소 혈액학과의 프란시스코 세르반테스 교수는 “장기간에 걸쳐 진행 된 제3상 임상연구를 통해 자카비 치료가 골수섬유증 환자의 질환 부담을 지속적으로 완화시키며, 전반적인 생존 기간을 향상시킨다는 고무적인 결과를 확인하였다”라고 전하며, “불과 1년 전만 하여도 골수섬유증 환자를 치료할 수 있는 효과적인 치료방법이 없었다. 하지만, 이제 환자의 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있으며 또한 잠재적으로 그들의 수명을 연장할 수 있을 것으로 보인다”고 덧붙였다.
자카비와 위약의 사용을 대조해 자카비의 효능과 안전성을 평가한 COMFORT-Ⅰ임상의 장기간 후속연구에서도 COMFORT-II 연구결과와 유사하게, 자카비가 비장 크기에 대해 지속적인 감소효과를 보인 것으로 확인하였다.
자카비 치료에 대한 평균 비장 크기 감소는 24주 차에 31.6%였으며, 96주 동안 유지(34.9%)되었다2. 35% 이상 비장 크기 감소가 나타난 환자군 중, 이러한 반응은 평균 108주 동안 유지되었다.
본 연구는 102주의 후속기간에 자카비 투약 군의 83%가 생존함으로써 위약군의 73%와 비교하여, 자카비 치료의 지속적이고 전반적인 생존률 향상을 보여주었다.
투여량은 물론 기준치 위험 상태 및 헤모글로빈 수치를 포함해 하위군 모두와 비교했을 때 자카비 투여 시 전반적 생존의 혜택이 있는 것으로 확인되었다.
이러한 임상연구결과들은 지난 12월 애틀란타에서 열린 제54회 미국혈액학회에서 발표된 바 있다.
노바티스 항암제사업부 어베 호페노트 (Hervé Hoppenot) 사장은 “COMFORT연구는 현존하는 가장 광범위하게 진행 되고 있는 골수섬유증 치료제 임상연구로써 이 연구 결과를 근거로 미국 및 유럽 위원회의 자카비 승인이 이뤄졌으며, 계속해서 자카비 치료 환자에게 중요한 연구 결과를 제시하고 있다”고 전했다. 또한 “이러한 결과는 매우 고무적이며, 앞으로 자카비가 골수섬유증과 유사한 발병원인을 갖는 다른 골수증식종양 환자의 치료에 도움이 될 수 있는지 그 효과를 측정할 수 있기를 고대한다”고 덧붙였다.
골수섬유증은 혈구 생성을 조절하는 JAK 경로의 신호 전달이 제대로 조절되지 않아 골수에 상처가 생기고 혈구 생성에 오류가 나타날 때 발생하며, 이는 중증 합병증으로 이어진다.
자카비는 골수섬유증의 발병 기전을 직접적으로 표적하여 작용하기 때문에 비장비대를 크게 감소시키고 JAK 돌연변이 상태, 질환 아형 및 히드록시우레아를 포함한 이전 치료 등과 관계 없이 환자를 쇠약하게 만드는 증상을 개선한다.
한편, 자카비는 돌연변이 상태에 관계 없이 치료효과를 보이는데, 이와 관련하여 이번 미국혈액학회에서 COMFORT-II 연구 내 JAK2V617F 유전자 변이가 검출된 환자에 대한 분석 결과가 발표되었다.
연구 결과, 자카비의 질환억제 효과를 입증하였으며JAK2V617F 돌연변이를 보유한 환자 중 자카비 투여 환자군에서 BAT치료군에 비해 JAK2V617F 변이 대립유전자(대립유전자 부담)가 포함된 암세포의 감소가 더 크게 나타났다.
자카비 투여 환자들의 대립유전자 감소는 점진적이었고 연구 기간 내내 지속되었으나, BAT 투여 환자에게서는 감소가 나타나지 않았다. 20% 이상의 대립유전자 부담 감소를 보인 환자들에게서는 72주까지 지속적인 비장 비대 감소가 관찰되었다.
△COMFORT-II 장기 연구 배경
COMFORT-II (COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal JAK Inhibitor Therapy) 연구는 임의로 선택된 219명의 환자를 대상으로 자카비 (1일 2회 15 또는 20 mg 투여) 또는 현존하는 최적의 치료(BAT)를 진행했다(자카비 대 BAT 2:1 무작위 배정).
자카비 투여 환자 중 73.3% (146명 중 107명)이 연장 단계에 돌입한 반면 BAT군은 61.6% (73명 중 45명) 만이 돌입하였다.
초기 자카비 투여군으로 무작위 배정된 환자 중 55.5%(146명 중 81명) 에서 2년 후속 연구 시점에 치료를 지속 중 이었다.
전체 생존률은 카플란-마이어 분석을 이용해 추정되었다.
JAK2V617F 대립유전자 부담 감소를 조사하는 COMFORT-II 데이터 분석에서 대립유전자 부담은 혈액 샘플 내 대립유전자 특이 실시간 중합효소연쇄반응을 통해 측정되었다.
2년의 후속연구 기간 동안 특정한 장기 안정성 관련 증세는 나타나지 않았다. 2012년 2월 뉴잉글랜드의학저널에 게재된 COMFORT-II 1차 분석 결과에 따르면(치료기간 중앙값 50.1주; 자카비 51.4주; BAT 45.1주), 두 투여군(자카비, BAT)에서 가장 빈번하게 발생한 3/4등급 혈액학적 이상반응(AE)은 빈혈(42.4%; 31.4%)과 혈소판 감소증(8.3%; 7.2%)였으며, 해당 이상반응은 투여량 감소 또는 간헐적 치료 중단으로 제어할 수 있었다.
자카비 투여군의 평균 헤모글로빈 수치는 치료 초기 12주 동안 감소했으나 24주 이후부터는 BAT와 비슷한 수치로 회복되었다.
각 투여군 중 한 명씩의 환자가 혈소판 감소증으로 인해 치료를 중단하였으며, 빈혈로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.
자카비 투약 중단 일주일 후에는 치료 시작 전 존재했던 골수섬유증 증상이 재발하였다. 핵심 연구가 끝난 후 환자들은 연장치료 단계로 진입하거나 치료를 중단했다.
자카비 투여군의 146명 중 총 107명의 환자와 이전에 BAT를 받은(치료 기간 중앙값 83.3주; 자카비 111.4주 [무작위 및 연장 단계]; BAT 45.1주 [최종 분석을 위한 무작위 치료]) 73명의 환자 중 45명이 연장 단계로 진입했다.
자카비 연장 단계의 3/4등급 혈액학적 이상 반응은 빈혈(40.4%), 림프구 감소증(22.6%), 혈소판 감소증(9.6%)으로 1차 분석과 일관된 결과를 나타냈다.
△COMFORT-I 장기 연구 배경
이 연구는 무작위로 추출된 309명의 환자에게 자카비 또는 위약을 투여했다.
1차 분석은 모든 환자가 24주간의 치료를 종료했을 때 진행되었으며, 위약을 투여 받은 환자는 1차 분석 후 자카비로 변경할 수 있었다.
24주 이후 삶의 질은 유럽 암 연구 및 치료기구의 QLQ-C30(QoL Questionnaire-Core 30) 설문을 통해 측정되었으며, 전체 생존율은 원래의 무작위 치료 결과에 따라 평가되었다2.
장기 치료의 이상반응 개요는 이전에 발표된 내용과 일치했다. 무작위로 선정된 자카비 투여군 중 1차 분석 후 치료를 중단한 34명 중 4명의 환자가 이상반응 때문에 치료를 중단했다.
계속해서 자카비 치료를 받은 환자들에게서 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 빈혈과 혈소판 감소증이었다.
새롭게 발생한 3 또는 4등급의 빈혈 또는 혈소판 감소증은 각 투여군 중 12명과 5명의 환자에게서 나타났다. 환자 중 한 명이 빈혈을 이유로 치료를 중단했다.
무작위로 선정된 자카비 투여군에서는 각각 37.4%와 14.8%의 환자에게서 헤모글로빈 기준치와 관계없이 3, 4등급 빈혈이 나타났다. 마찬가지로 3, 4등급 혈소판 감소증이 각각 11.1%와 5.2%의 환자에게서 나타났다.
이 비율은 1차 분석에서 보여진 수치와 유사했다. 36주차에 이르러서는 적혈구 수혈을 받는 환자의 비율이 위약 투여군의 수치까지 내려갔으며, 그 후에는 안정적으로 유지되었다.
늘어난 후속기간 동안의 조절된 비혈액학적 이상반응의 비율은 초기 데이터 분석 기간에 관찰된 것과 비슷하게 유지되었다.
무작위로 선정된 자카비 투여군에서 추가적인 급성 골수성 백혈병(AML) 사례는 발견되지 않았다.
최초 무작위 선별을 거쳐 위약을 투여 받은 환자 중 두 명에게서는 자카비로의 전환 후 각각 21일과 178일 후에 급성골수성 백혈병이 발병했다.
자카비 치료 종료 후 금단 증후군과 관련된 사례는 계속해서 발생하지 않고 있다.
[인터넷중소병원] 기사입력 2013-01-21, 9:47
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