| Current Medical Issue |
| High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack |
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벧엘의원 이문숙
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2009-05-19 오후 3:02:00 |
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High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack
뇌졸중 혹은 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, 이하 TIA)에 대한 다양한 2차 예방치료의 효과가 입증되긴 했지만, 상기 병력이 있는 환자는 관상동맥질환 및 기타 심혈관 질환은 물론 뇌졸중의 위험을 여전히 가지고 있다. HMG-CoA reductase inhibitor를 사용한 치료는 관상동맥질환 및 심혈관 질환 위험이 증가한 환자의 뇌졸중 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 이와 같이, 과거의 statin 임상시험을 포함하여 90,000명의 환자를 포함한 메타분석에 의하면 뇌졸중 위험 감소는 주로 LDL-C 수치가 낮아진 정도와 관련이 있다는 사실을 보여준다. Statin계 약물을 이용한 치료가 뇌졸중 및 TIA 병력이 있는 환자의 뇌졸중 위험을 감소시킨다는 것을 보여주는 데이터는 없다. 따라서 Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) 시험은 1일 80㎎의 atorvastatin을 투여한 치료가 과거 6개월 이내에 뇌졸중 혹은 TIA을 경험했으며 밝혀진 관상동맥질환이 없는 환자의 뇌졸중 위험을 감소시킬 것인지 평가하기 위해 설계되었다.
연구 시작 전 1~6개월 사이에 뇌졸중 또는 TIA가 있었고, LDL-C 수치가 100-190㎎/㎗이며, 밝혀진 심혈관 질환이 없는 4,731명의 환자를 대상으로 매일 80㎎의 atorvastatin 또는 위약을 투여하는 이중맹검 시험를 하도록 무작위 배정하였다. Primary end point는 최초의 비치명적 혹은 치명적인 뇌졸중 발병이었다.
연구기간 동안 atorvastatin을 투여한 환자에서 평균 LDL-C 수치는 73㎎/㎗이었고, 위약을 투여한 환자에서는 129㎎/㎗이었다. 평균 4.9년의 추적관찰기간 동안 atorvastatin을 투여한 265명의 환자(11.2 %)와 위약을 투여한 311명의 환자(13.1%)에서 치명적이거나 비치명적인 뇌졸중이 발생하였다. Atorvastatin군에서 218건의 허혈성 뇌졸중과 55건의 출혈성 뇌졸중이 발생한 것에 비해, 위약군에서는 274건의 허혈성 뇌졸중과 33건의 출혈성 뇌졸중이 발생하였다. 주요 심혈관 질환 발생에 있어 위험도의 5년 절대 감소비율은 3.5%였다. 총 사망률은 심각한 부작용 비율에서와 같이 atorvastatin군에서 216명, 위약군에서 211명으로 두 그룹에서 유사한 것으로 나타났다. 간 효소 수치 증가는 atorvastatin을 복용하는 환자에서 더 일반적으로 나타났다.
본 전향적 무작위 위약통제 시험은 1일 80㎎의 atorvastatin 투여가 밝혀진 관상동맥질환이 없고 최근에 뇌졸중 혹은 TIA를 경험했으며 LDL-C 수치가 100~190㎎/㎗인 환자에서 연속적인 뇌졸중 위험을 감소시킨다는 사실을 증명하였다. 본 연구는 치료가 모든 원인으로 인한 사망 위험 및 치명적, 비치명적 뇌졸중의 위험에 미치는 영향을 평가하기 위해 시작된 것은 아니었지만 치명적 뇌졸중의 위험이 유의하게 감소하였다. 비치명적 뇌졸중의 위험 감소는 치료의 효과와 일치하였지만 그 효과가 유의하게 나타나지는 않았다.
등록시 환자들에게 밝혀진 관상동맥질환은 없었으나 주요 관상동맥질환 및 재관류 시술을 포함한 심혈관 질환의 위험 또한 상당히 감소한 것으로 나타났다. 본 연구 데이터를 기반으로 뇌졸중을 예방하기 위해 46명의 환자, 주요 심혈관 질환을 예방하기 위해 29명의 환자, 재관류 시술을 피하기 위해 32명의 환자가 5년 동안 치료받아야 할 필요가 있는 것으로 나타났다. 연구기간 동안 open label 비연구 약물인 statin의 공개적인 사용이 증가되었음에도 이러한 유익이 관찰되었으며 이 결과에 의해 효과가 확실하다는 사실을 알 수 있다.
예측한대로 뇌졸중 재발 위험에 있어 statin 치료의 유익 효과는 주로 LDL-C 수치가 감소되는 메커니즘에 의한 뇌경색 위험 감소에 기인한 것이었다. 위약군과 비교했을 때 atorvastatin군에서 도달한 낮은 평균 LDL-C 수치는 이 가정과 일치한다고 할 수 있다. 다양한 다면 효과(pleiotropic effects) 또한 추정할 수 있는 메커니즘이다.
본 연구결과는 과거에 뇌혈관 질환을 앓았던 환자에서 뇌졸중 위험 감소를 발견하지 못한 Heart Protection Study (HPS) 결과와는 대조적이라고 할 수 있다(statin group의 뇌졸중 발생율 10.4 %, placebo group 10.5%). 이 연구결과 상의 차이에 대해 가능한 설명은, 뇌졸중은 최초 발생 이후 1년 이내에 재발 위험이 가장 높은데, HPS 대상 환자들은 기준 뇌졸중 발생 후 평균 4.3년에 연구등록 되었다는 점이다. 또 다른 가능한 설명은 HPS에서보다 본 연구에서 LDL-C이 유의하게 감소되었다는 점이다(56㎎/㎗ vs. 39㎎/㎗). 두 시험간의 또 다른 차이에 대해서는 과거에 검토된 바 있다.
관상동맥질환으로 밝혀진 환자가 베이스라인에서 제외되긴 했지만 9.2%(434명)의 환자가 시험기간 동안 관상동맥 발병 혹은 비관상동맥성 재관류를 시술받았다. Atorvastatin을 이용한 치료는 이러한 질환의 위험을 감소시켰다. 이 관찰은, statin 치료가 죽상 동맥경화성 합병증을 감소시킨다는 것을 증명했었던 심혈관 질환 위험이 증가된 환자를 포함한 과거 연구로부터의 근거에 추가될 수 있다. 본 연구결과는 뇌졸중이나 TIA가 관상동맥질환에 비할만한 위험요인으로 간주되어야 한다는 statin 치료의 견해를 뒷받침한다.
본 연구의 atorvastatin군에서 출혈성 뇌졸중이 증가하긴 했지만 뇌졸중 위험 감소에 의한 전반적인 유익은 상당한 것으로 나타났다. 허혈성, 출혈성 뇌졸중에 대한 atorvastatin의 효과에서 통계학적 이질성이 관찰되었다. HPS 연구에서 40㎎의 simvastatin으로 치료받은 뇌혈관 질환 환자의 출혈성 뇌졸중 발병이 증가한다는 사실이 주목되었다. 여러 건의 역학 연구에서는 낮은 cholesterol 수치와 뇌출혈 간의 관련성을 주장한 바 있다. 주로 뇌혈관 질환이 없는 환자를 대상으로 이루어진 statin 연구에서는 출혈성 뇌졸중의 발병을 증가시키지 않으면서 LDL-C 수치를 70㎎/㎗ 이하로 감소시키는 것으로 나타났다. 본 연구 시작시 뇌출혈이 있는 환자가 소수였기 때문에 이 집단에서 statin 치료의 상대적인 위험 및 유익에 관한 의미있는 결론을 내리는 것이 어려웠다. 출혈성 뇌졸중이 있는 환자에게 statin 투여를 결정할 때 재발성 출혈에 대한 잠재적인 위험이 고려되어야 할 것이다.
결론적으로 최근 뇌졸중이나 TIA를 경험한 환자를 대상으로 1일 80㎎의 atorvastatin을 투여하여 치료하는 것은 뇌졸중, 주요 관상동맥질환의 위험, 재관류 시술을 감소시켰다. 이 연구결과는 뇌졸중 또는 TIA 발생 이후 즉시 atorvastatin 치료를 시작하도록 권고한다.
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