| Current Medical Issue |
| Certolizumab pegol for the Treatment of Crohn's Disease |
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한국의원 조삼현
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2009-05-22 오후 5:43:00 |
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 Certolizumab pegol for the Treatment of Crohn's Disease
TNF-α는 크론병 발병에 중요한 요소이다. 따라서 TNF를 결합시키는 IgG1 단일클론항체인 infliximab과 adalimumab은 anti-TNF-α 치료를 받은 적이 없는 활동성 크론병 환자들에게 효과적인 치료법이다. 계획에 따른 유지 치료 또한 이러한 약물들을 사용한 유도치료에 반응한 환자들에게 효과적이다. 그러나 anti-TNF 치료에 대한 반응에 선택적이지 못한 환자들에서 이러한 약물들의 장기적인 효과는 밝혀지지 않았다. 특히 TNF antagonist 는 활동성 크론병 환자들에 대해 12주 이상 연장된 유도시험에서 평가된 적이 없었다.
Certolizumab pegol은 TNF-α에 친화력이 높은 anti-TNF 단일클론항체의 pegylated humanized Fab의 분절이다. Certolizumab pegol은 Infliximab과 adalimumab과 같은 다른 단일클론항체와는 달리 Fc portion을 포함하지 않기 때문에 시험관내의 보체 활성화, 항체의존성 세포독성 또는 아포토시스를 유발하지 않는다. 이전의 연구에서는 certolizumab pegol을 이용한 유도치료가 중등도에서 중증의 크론병 환자들에게 효과적일 수 있음을 증명하였다. 베이스라인 CRP가 최소 10㎎/ℓ로 상승한 환자에게 4주마다 certolizumab pegol 400㎎을 투여하였을 때 4~12주에 위약의 반응률과 유의한 차이가 있었다. 따라서 연구진은 베이스라인 CRP 수치에 따라 분류한 활동성 크론병 환자들을 대상으로 두 가지의 추가적인 임상시험을 설계하게 되었다. Pegylated Antibody Fragment Evaluation in Crohn's Disease: Safety and Efficacy 1 (PRECISE 1)으로 명명된 본 연구는 활동성 크론병 환자에서 certolizumab pegol을 이용한 유도 및 유지 요법에 대한 26주간의 위약-통제군 시험이었다. PRECISE 2로 명명된 또 다른 26주의 연구에서 Schreiber와 동료들은 open-label 유도에 반응했었던 중등도에서 중증의 크론병 환자들에서 certolizumab pegol의 유지 요법이 효과적임을 증명한 바 있다.
본 무작위, 이중-맹검, 위약통제군 시험에서 연구진은 중등도에서 중증의 성인 크론병 환자 662명에서 certolizumab pegol의 효과를 평가하였다. 환자들은 베이스라인 CRP에 따라 분류되었으며, 0, 2, 4주차 그 후 매 4주 마다 피하주사로 400㎎의 certolizumab pegol 또는 위약을 투여 받도록 무작위로 배정되었다. Primary end points는 6주차의 반응 유도, 그리고 6주와 26주차의 반응이었다. 베이스라인 CRP 수치가 최소 10㎎/ℓ인 환자들 중에서는 certolizumab군에서 37%의 환자들이 6주 차에 반응을 보인 반면에, 위약군에서는 26%의 환자들이 반응을 보였다. 6주와 26주차에 반응률은 각각 22%, 12%였다. 전체 대상자들에서 6주차의 반응률은 certolizumab군에서 35%, 위약군에서 27%였다. 6주와 26주 모두에서 반응률은 각각 23%와 16%로 나타났다. 6주와 26주에서 두 환자군의 관해율은 유의한 차이가 나지 않았다. 중증의 부작용은 certolizumab군 환자에서 10%, 그리고 위약군 환자에서 7%인 것으로 보고되었다. 심각한 감염은 각각 2%, 1% 미만으로 보고되었다. Certolizumab군에서 약물에 대한 항체는 환자의 8%에서 발생하였으며, 2%에서는 항핵행체가 발생하였다.
Certolizumab pegol 치료는 위약군과 비교했을 때 6주차의 반응률 그리고 6주와 26주 모두의 반응률에서 어느 정도의 효능을 보였지만, 관해율이 유의하게 개선되지는 않았다. 유의한 반응의 차이는 certolizumab pegol의 투여 후 2주 정도로 조기에 관찰되었으며 이는 빠르게 작용하였음을 의미한다. 하위군 분석에서는 certolizumab군 내에서 베이스라인 CRP 수치, 면역억제 치료의 병용, glucocorticoids의 사용, 혹은 과거의 inflixmab 치료와 관계없이 일관된 효과를 보였다. 동일한 포함기준 및 배제기준을 사용하여 같은 기간 동안 다른 연구기관들에서 PRECISE 1과 2의 시험을 실시하기 위해 중등도에서 중증의 크론병 환자들이 모집되었다. PRECISE 1 시험에서 환자들은 0, 2, 4주 그리고 그 후에 매 4주 마다 400㎎의 certolizumab pegol 또는 위약을 피하 주사하는 맹검 치료에 무작위로 배정되었다. PRECISE 2 시험에서 환자들은 0, 2, 4주에 400㎎의 certolizumab pegol을 사용한 open-label 치료를 받았으며, 그리고 나서 6주에 CDAI 점수가 최소 100점 감소한 환자들이 4주 마다 400㎎의 certolizumab pegol 또는 위약을 사용한 이중맹검 치료에 무작위로 배정되었다.
PRECISE1 시험에서 6주차에 certolizumab군에서 CDAI 점수의 최소 100점 감소율과 관해율은 각각 35%와 22%였다. PRECISE2 시험에서 이 비율은 각각 64%와 43%였다. 이러한 차이에 대한 이유는 명확하지 않다. 위약을 처방 받은 크론병 환자들에서 반응율에 대한 메타 분석 결과에서는 연구들마다 큰 차이를 보였다. 아마도 PRECISE 1 시험에 참여한 환자들은 그들이 26주간의 맹검 치료를 받을 것임을 알고 있었기 때문에 CDAI 점수에서 복통 및 전체적인 편안함과 같은 주관적인 측정값에 영향을 미쳤을 수 있다. 메타 분석에서 보고하였듯이, 본 연구에서 10주차까지 위약군에서 CDAI 점수의 최소 100점의 감소율 및 관해율이 점차적으로 증가한다는 사실을 관찰하였다. 이러한 현상에 대해 한가지 가능한 설명은 베이스라인 약물의 병용 효과이다.
활동성 크론병 환자들에게 certolizumab pegol로 유도 요법을 실행한 과거의 임상 2상 시험에서는 사후검증 결과 베이스라인 CRP 수치가 최소 10㎎/ℓ인 환자들에서 certolizumab군과 위약군 간의 반응률 및 관해율의 차이가 유의하게 나타난다는 사실을 증명하였다. 이와 대조적으로 PRECISE 1과 2 시험에서는 참가자의 베이스라인 CRP가 최소 10㎎/ℓ로 나타났는지에 근거하여 전향적으로 분류하였으며, 베이스라인 CRP가 상승된 환자들과 전체 환자들간의 CDAI 점수의 최소 100점 감소율 및 관해율에서 명백하고 유의한 차이는 없었다. 따라서 본 연구의 결과와 PRECISE 2 시험의 데이터를 종합해볼 때 베이스라인 CRP 수치가 CDAI 점수의 최소 100점 감소율이나 관해율 혹은 치료효과를 예측한다고 볼 수 없다.
과거에 inflixmab으로 치료받았던 하위 환자군에서 certolizumab pegol 또는 위약으로 치료 후 절대 반응률은 anti-TNF 치료를 받은 적이 없는 환자들의 절대비율보다 더 낮았다. 중등도에서 중증의 크론병 환자들을 대상으로 한 anti-TNF 약물들이나 다른 생물학적 약물들에 대한 시험의 하위군 분석 또한 유사한 결과를 보였다.
중증의 부작용 비율은 certolizumab군에서 10%, 위약 치료군에서 7%였다. 심각한 진균성, 박테리아성 또는 바이러스성 감염 발생은 모든 TNF antagonists 에서 흔하게 나타나는 중요한 문제이다. 심각한 감염은 certolizumab군 환자의 2%에서 발생했다. 각 시험 군의 환자 2명에서 암이 발생했다. Certolizumab pegol의 주사 부위 반응률은 낮았다.
Anti–certolizumab pegol 항체는 certolizumab pegol을 투여받은 환자들의 8%에서 발생했다. 이러한 결과들은 크론병 환자들에 대해 과거에 보고된 결과들과 유사하다. 연구진이 면역억제제를 사용하여 병용치료를 받은 환자들에서 항체 형성 발병이 낮다는 사실을 관찰했지만, certolizumab pegol 단독치료의 치료 지수와 비교했을 때 병용치료의 상대적인 치료 지수는 밝혀지지 않았다. 결론적으로, 위약군과 비교했을 때 중등도에서 중증의 크론병 환자들에서 certolizumab pegol은 반응의 적절한 향상과는 관련이 있었지만, 관해율의 향상은 보이지 않았다.
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