| Current Medical Issue |
| Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes |
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신세계의원 권민재
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2009-05-26 오후 3:19:00 |
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Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes
임신중 발병하거나 임신중 처음으로 인지된 내당능 장애로 정의되는 임신성 당뇨는 상당한 논쟁의 주제가 되어왔다. 진단에 대한 기준은 40여 년 이상 전에 최초로 수립되었으며 약간의 수정을 거친 후 오늘날까지 사용되고 있다. 이러한 기준은 부정적인 주산기 outcome 위험이 증가한 임신여성을 식별하기 위해 만들어진 것은 아니며 임신 이후 당뇨 발병위험이 높은 여성 혹은 일반 집단에게 적용하기 위해 만들어진 것이다.
임신 중의 명백한 당뇨는 주산기의 부정적인 outcome 위험 증가와 유의하게 관련되어 있다. 일부 데이터에서 현재 임신성 당뇨에 대한 진단 기준이 지나치게 제한적이며, 낮은 단계의 고혈당 또한 위험을 증가시킬 수 있다는 사실을 주장한 반면 명백한 당뇨 진단보다 중증도가 낮은 고혈당증과 관련한 위험은 다양한 이유에 의해 명확하지 않은 것으로 나타났다. 첫째, 임신성 당뇨의 확인 및 진단에 있어 동일한 국제 기준이 없다는 점이다. 게다가 혼돈 요인(비만, 고령의 산모, 또는 관련된 약물의 합병증)에 의해 나타날 수 있는 임신성 당뇨와 관련된 부정적 outcome의 정도가 확실하지 않다는 점이다. 보호자 편향(즉, 임신성 당뇨에 의해 예측되는 불리한 결과)이 치료 개입 증가로 인한 이상증상이나 문제를 증가시킬 수도 있다.
이에 연구진은 명백한 당뇨의 중증도보다 낮은 정도의 산모 내당능 장애와 관련된 부정적 outcome의 위험을 식별하기 위해 Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) 연구를 실시하였다.
9개국의 15개 기관에서 총 25,505명의 여성 임산부가 임신 24주에서 32주 사이에 75g 경구 당부하 검사를 받았다. 공복 혈당 수치가 105㎎/㎗ 이하이면서 식후 2시간 혈당 수치가 200㎎/㎗ 이하인 경우 환자에게 자료를 공개하지 않았다. Primary outcomes은 재태 연령에 대해 90 백분위수(percentile) 이상의 출생 체중, 1차 제왕절개 분만, 임상적으로 진단된 신생아 저혈당, 90 백분위수 이상의 serum C-peptide 수치였다. Secondary outcomes은 재태 37주 이전의 출산, 견갑 난산 또는 출산시 손상, 출산후의 신생아 집중치료 여부, 고빌리루빈혈증 및 자간전증(preeclampsia)이었다.
맹검 자료에서 23,316명의 참가자에 대해 공복 혈당 수치의 1SD (6.9㎎/㎗) 증가, 식후 1시간째 혈당의 1SD(30.9㎎/㎗) 증가 및 식후 2시간째 혈당의 1SD (23.5㎎/㎗) 증가가 임신에 미치는 악영향에 대해 보정된 대응비를 산출하였다. 90 백분위수 이상의 출생 체중에 대한 대응비는 각각 1.38, 1.46, 1.38이었다. 90 백분위수 이상의 serum C-peptide 수치의 경우 1.55, 1.46, 1.37 이었고, 1차 제왕절개 분만의 경우 1.11, 1.10, 1.08이었으며, 신생아 저혈당의 경우 1.08, 1.13, 1.10이었다. 위험성이 증가하는 명확한 역치(thresholds)는 없었다. 또한 secondary outcomes에 대하여 미약하기는 하지만 유의한 연관성이 관찰되었다.
1952년, Jorgen Pedersen은 산모의 고혈당이 태아의 고혈당으로 이어지며 태아가 인슐린에 대해 과다하게 반응하는 결과를 유발한다고 추정하였다. 이후 Pedersen의 가설은 임신중 당뇨의 병태생리학적 결과의 이해에 대한 기반을 형성해왔다. HAPO 연구의 목적은 명백한 당뇨보다 낮은 수치의 산모 내당능 장애와 관련한 부정적인 outcome의 위험을 밝히고자 하는 것이었다. 본 연구에서 제시된 데이터는 1차 제왕절개술, 임상적 신생아 저혈당증 간의 미약한 관련성과 함께 경구 당부하 검사에서 얻은 공복시 수치 증가, 1시간째, 2시간째 혈당수치 및 90 백분위수 이상의 출생 체중 및 90 백분위수 이상의 제대혈 serum C-peptide 수치 간의 관련성을 보여주었다. 연구진은 또한 혈당수치 증가 및 조기분만, 견갑 난산 혹은 출산시 손상, 신생아 집중 치료, 고빌리루빈혈증, 및 자간전증 등 연구된 각 5개의 secondary outcomes 간의 명확한 연관성을 발견하였다.
공복 혈당 수치 및 1차 제왕절개 분만의 연관성을 제외한 산모의 혈당과 부정적인 outcome 간의 연관성은 다양한 잠재적 혼란요소를 보정한 후에도 전체적으로 유의하게 남아 있었으며 센터 간에 일관되게 나타났다. 또한 제대혈 serum C-peptide 수치 및 그 이후 태아의 인슐린 수치에 대한 연구결과는 고혈당증 산모에서 태어난 태아가 과도하게 성장하는 경향을 설명하는 Pedersen의 메커니즘을 뒷받침하였다. 산모의 당 수치와 태아의 출산시 체중 간의 연관성이 지속적인 변수(continuous variable)로서 출산시 체중을 사용하여 평가되었을 때, 잠재적인 혼란변수에 대한 전체적인 보정을 한 이후에도 최고와 최저 당 수치 범주 간의 평균 체중 차이는 240~300g의 범위에 이르는 것으로 나타났다.
모체 혈당증에 강력하게 관련된 두 가지 primary outcomes-90 백분위수(percentile) 이상의 출생 체중과 90 백분위수 이상의 serum C-peptide-은 이상증상이나 문제 발생 보다는 모체 혈당증의 생리학적 결과라고 여겨진다. 하지만 다른 두 primary outcomes-1차 제왕절개 분만과 임상적으로 진단된 신생아 저혈당-과 다섯 가지 secondary outcomes(조기분만, 견갑 난산 혹은 출산시 손상, 신생아 집중 치료, 고빌리루빈혈증, 자간전증)은 1시간째, 2시간째 및 공복 시 혈당수치와 지속적인 선형 관계를 나타냈다. 현재 정의된 바에 의하면, 이러한 증상들이 임신성 당뇨의 잘 알려진 합병증이다.
본 연구에는 몇 가지 제약이 있었다. 참가자의 영양상태 및 임신 시 체중증가가 태아의 성장 및 주산기 outcome에 영향을 미쳤을 수 있다. 연구진은 이러한 변수에 대한 데이터를 가지고 있지 않았다. 과거 임신성 당뇨 여부, 산모의 BMI, 거대아 출산력과 같은 일부 혼란 변수가 분만 경로 선택과 같은 임상적 판단에 영향을 미쳤을 수 있다. 본 연구는 관찰적 설계였으므로 산모의 고혈당증이 관찰된 부정적인 outcome과 인과적으로 관련되어 있는지에 대한 결론을 내릴 수 없었지만, 그러한 가능성은 있다. 본 연구에서 이중맹검 시험의 참여율은 54%였지만 연구진은 실질적으로 이러한 요인이 연관성의 측정에 영향을 미쳤을 것이라고 판단하지는 않는다. 참가에 동의한 환자와 참가에 동의하지 않은 환자 간에 연령 및 교육 수준의 차이는 적었다.
광범위한 포함 기준, 많은 참가자 수, 포함된 센터의 지리학적 분포, 연구진이 발견한 산모의 혈당 및 outcome 간의 연관성에 대한 센터 간의 유사성 등은 본 연구결과가 임신에 있어서의 당 대사를 분류하여 세계적으로 적용될 수 있는 outcome-기반 기준(outcome-based criteria)을 개발하는데 일반화될 수 있다는 사실을 뒷받침한다. 위험에 대한 명확한 한계치 결여와 4개의 primary outcomes이 동일한 임상적 중요성에 필수적이지 않다는 사실은 본 연구결과를 임상 진료에 직접적으로 변환하여 적용할 수 있음을 의미한다. 부정적인 outcome과 현재 비당뇨 범위에 속하는 산모의 높은 당수치 사이의 유의한 연관성을 밝힌 본 연구결과는, 임신중 고혈당증에 대한 진단 및 치료의 현재 기준에 대해 재고해야 할 필요가 있다는 사실을 시사한다.
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