| Current Medical Issue |
| Effects of Insulin in Relatives of Patients with Type 1 Diabetes Mellitus (정선병원 박상언) |
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정선병원 박상언
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2009-03-27 오후 3:42:00 |
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Effects of Insulin in Relatives of Patients with Type 1 Diabetes Mellitus
제 1형 당뇨병은 인슐린을 분비하는 췌장의 베타세포가 면역반응으로 매개되어 파괴된 결과로서 유전적 소인이 있는 사람에게서 발생하는 질환이다. 임상적으로 명백하게 당뇨라고 규정지을 수 있는 발병은 대다수의 베타세포가 손상되거나 파괴된 이후 베타세포의 기능이 잠행적이고 점진적으로 퇴화하는 end point를 가리킨다. 당뇨에 대한 위험은 면역학적 marker와 베타세포의 기능 테스트를 기반으로 하여 예측될 수 있다.
동물 모델에서 경구 인슐린 치료가 당뇨를 예방할 수 있는 것으로 나타났다. 또한 선행 연구는 인슐린 치료가 사람의 당뇨 또한 지연시킨다는 사실을 제안한 바 있다. 동물 연구는 인슐린이 신진대사적으로-베타세포를 쉬도록 함으로써- 작용하거나 면역학적으로 작용할 수 있다는 사실을 제시해 왔다. 이러한 연구들은 상당히 설득력이 있었기 때문에 많은 의사들이 당뇨 위험이 높은 환자에게 인슐린을 사용하기 시작했다.
연구진은 인슐린이 당뇨 환자의 가족들에서 명백한 당뇨의 발생을 예방하거나 지연시킬 수 있는지 판단하기 위해 무작위 통제 임상시험을 실시하였다. 정상 인구집단보다 10 ~20배 높은 당뇨 위험을 가지고 있는 당뇨 환자의 가족들을 대상으로 연구하였다.
Diabetes Prevention Trial–Type 1 Diabetes (DPT-1)로 명명된 본 연구는 두 가지의 독립적인 시험들을 포함했다. 본 논문에서 연구진은 향후 5년 이내 당뇨 발생 위험이 50% 이상일 것으로 예상되는 가족의 경구 인슐린 투여 결과를 보고하였으며, 5년 이내 당뇨 발생 위험이 26~50% 일 것으로 예상되는 가족들을 포함한 두 번째 임상 연구는 현재 진행 중이다.
연구진은 무작위, 대조군, 비맹검 임상시험으로 췌장 세포에 대한 항체가 있는 당뇨 환자의 일촌이나 이촌 관계의 가족 84,228명을 선별 검사했다. 이들 중에서 3,152명이 양성이었으며 이 3,152명 중 2,103명에 대해 유전, 면역, 대사 검사를 시행하여 위험도를 측정하였다.
2,103명 중 372명이 5년 이내에 당뇨 발생 위험이 50% 이상이었고, 이들 372명 중 339명을 대상으로 근접 추적관찰군 혹은 저용량 피하 ultralente 인슐린을 총 0.25unit/㎏ 용량으로 하루 2회 주사한 뒤 일년에 4일 동안 인슐린을 지속적으로 정맥 투여하는 군에 무작위 배정하였다. 경구 당부하 검사는 6개월마다 시행되었다. 추적 관찰 기간은 평균 3.7년이었고, primary end point는 당뇨의 진단이었다.
당뇨는 치료군의 69명, 관찰군의 70명에서 발생하였다. 연간 당뇨 진행률은 치료군에서 15.1%, 관찰군에서 14.6%이었다. 두 군에서 당뇨의 누적 발생률은 유사하였다. 당뇨가 발생된 대부분의 환자에서 증상이 없었다. 당뇨 진행은 정상적인 베이스라인 내당능 대상자보다 비정상적인 베이스라인 내당능 대상자에서 더 빠르게 발생되었다. 심각한 저혈당증은 발생하지 않았다. 확인 편견없이 평가했을 때 화학적인 저혈당증의 발생은 두 군에서 유사하게 나타났다.
인슐린은 1920년대 이후부터 당뇨 치료에 사용되어 왔다. 연구자들은 당뇨가 발생하기 전에 인슐린을 투여할 경우 당뇨 진행을 개선할 수 있는지에 대해 오랫동안 숙고해왔다. 1940년대 Best 외 연구진들은 Journal에 실린 논문에서 당뇨 예방을 위해 사용된 인슐린을 테스트할 것을 제안하였다.
당대의 당뇨에 걸린 동물 모델을 대상으로 한 연구와 몇 건의 소규모 선행 연구에 힘입어 이로부터 50여 년 후 연구진은 본 연구를 시작하게 되었다. 실제로 이러한 선행 연구는 많은 임상의들이 췌장 항체 양성반응을 보이는 당뇨 환자의 가족, 특히 당뇨 환자의 형제를 대상으로 인슐린 치료를 시작할 동기를 부여했다고 할 수 있다.
연구결과는 소량의 인슐린이 실제로 당뇨 위험이 있는 환자에게 안전하게 투여될 수 있다는 사실을 증명하였다. 소아를 대상으로 한 과거 연구에서는 특히 어린 나이에 당뇨로 진단된 환자들의 경우 저혈당증이 인지기능 감소와 관련 있다는 사실을 제시하였다. 본 연구 시험의 치료군 대상자 중에서 추정되는 저혈당증과 명확한 저혈당증의 증가는 인지기능에 유해한 영향을 미치지 않았다.
불행히도 연구진이 사용한 기준에 의해 선택된 당뇨 환자의 고위험군 가족들에서 인슐린 치료는 당뇨의 발생을 지연시키거나 예방하지 못하였다. 당뇨 진행 과정 중의 특정 영향을 연구하기 위해 장기간의 추적연구가 시작되었다. 발견된 영향이 미흡했던 점에 대해 여러 가지 잠재적인 설명이 가능하다.
그 중 한가지는 질병 진행과정 중 지나치게 후반부에 개입했기 때문에 질병의 진행을 늦추기에는 늦었다는 점이다. 5년 이내에 당뇨 발생의 위험이 26~50%인 것으로 예측되는 당뇨 환자의 가족들을 대상으로 현재 진행중인 경구 인슐린 투여 시험과 같이, 질병 진행 초기에 시행된 시험의 경우 성공적인 결과가 나올 수도 있다. 또한 경구 인슐린 투여가 면역학적 효과가 크기는 하지만 베타 세포를 쉬게 할 수 없다는 단점이 있다.
사실상 연구진이 사용한 저용량의 인슐린은 베타세포에 이러한 영향을 미치는데 실패했을 수 있지만 투여용량은 저혈당증 유발 위험으로 인해 제한되었다. 다양한 용량 투여 및 다양한 치료법을 사용하는 경우 인슐린 및 인슐린 양 펩타이드(insulin-like peptides)는 당뇨의 발생 과정을 개선할 수 있을 것이다.
본 대규모 연구의 outcome은 이보다 먼저 시행된 소규모의 선행 연구 결과와는 확실히 대조적이었다. 중요한 교훈은 실제 임상 진료가 소규모 선행연구 결과만을 기반으로 변경되어서는 안된다는 것이다.
선행연구들이 이미 예방적 인슐린 치료의 효과에 대한 의문에 답을 하였으며, 본 연구기간 중 상당수의 대상자들이 그들 스스로의 의지에 의해서, 혹은 임상의들의 영향에 의해 무작위 시험에 참여하는 것을 포기하였기 때문에 본 연구는 단지 선행연구에 대한 확인의 의미를 지닌다고 할 수 있다.
임상 진료를 위한 가이드라인 발표 및 공중 보건 진료를 시행하기 전 잘 설계된 무작위 통제 임상 시험이 중요하다고 할 수 있다. 당뇨가 발생한 대상자 중 거의 3/4에서 진단 시에 증상이 나타나지 않았었다.
임상시험에 참여하도록 하는 것은 대상자에게 위험의 수준을 보다 잘 인식할 수 있게 하며 간헐적으로 혹은 질병이 발생했을 때 혈당을 보다 쉽게 측정할 수 있게 한다. 또한 6개월 주기로 정기적인 경구 당부하 검사를 받게 하는 것은 조기 진단의 가능성을 높이며 당뇨 발생시 ketoacidosis 및 다른 위기상황을 예방할 수 있다. 그러므로 본 시험에 참여하는 것은 참여한 모든 대상자에게 유익할 것이다.
당뇨 환자 가족의 당뇨 발생을 예측하는 데 사용된 수치는 정확하였다. 또한 비정상적인 베이스라인 내당능을 가진 대상자는 정상적인 베이스라인 내당능을 가진 대상자에 비해 당뇨의 진행속도가 빠른 것으로 나타났다. 당뇨는 본 시험에서 연구진이 관찰한 비율로 고위험군 대상자에서 지속적으로 발생할 것으로 예측된다는 사실도 이해되어야 할 것이다. 5년 이내 당뇨 발생 위험이 50% 이상일 것으로 예상된 대상자는 10년 이내의 발생 위험이 90%이므로 담당의와 밀접한 연락을 지속해야 한다.
본 연구에서 많은 수의 대상자들이 규명되었고 추적조사 되었다. 본 코호트에 대한 미래의 분석이 이루어지는 경우 당뇨의 발생 과정에 대한 이해가 개선될 것이며 예측적 marker를 규정할 수 있고 미래의 치료 연구 설계를 용이하게 할 수 있을 것이다. 본 연구결과는 당뇨 위험이 높은 참가자 코호트를 식별하고 그들을 협력적이고 조직적으로 연구하는 대륙전체의 연구자 그룹을 포함하는 장기 연구에 등록시키는 것이 가능하다는 사실을 보여준다.
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